FIVE EFFECTS
论文研究
NMN---这就是我们要找的长生不老药吗? 易林
人类自古以来就开始寻求一种能让我们永远年轻的药。传说有个“不老泉”,任何人喝了她的水或在其中沐浴到会重回青春。这个故事从公元前5世纪就在古希腊、古罗马、阿拉伯、印度及美洲的很多书籍中出现。追寻者不胜枚举。有个著名的故事就是在十六世纪西班牙探险家Ponce de Leon在加勒比海一带到处寻求“不老泉”, 并且认为他确实在现在美国的弗罗里达州找到了此泉。这泉现已经成为一个公园,几个世纪以来有无数的人们喝过她的水、在其中沐浴,但依然无法长寿。在欧洲中世纪,许多炼金术士努力寻求一种可以包治百病或让人永生的魔幻圣水。他们叫之为“Elixir of Life”,也就是我们说的长生不老药。他们并没有找到长生不老药,但他们的很多工作给现代化学学科提供了参考。在古代中国,寻求长生不老药最著名的故事应该在公元前219年,秦始皇派他手下徐福及三千童男童女去东海蓬莱仙岛寻长生不老药,结果徐福等人仙药没有找到,为了逃避被杀头,跑到了现在的日本一去不复返了。
但是,人类几千年寻求不老泉都以失败而告终,加上现代科学的兴起,特别是达尔文进化论被广泛接受后,人们已经把生老病死当成一个不可逆转的自然规律。但人们生病后,如有头痛,就去看医生,医生给止痛药将头痛减轻、或者依靠自身痊愈。不幸的是,还有很多病如癌症、老年痴呆现在还没有可根治的药。同时,各大生物医药公司大都寻找一个路子:对于某种病,他们先找到其人体内治病的生物目标分子,然后在实验室想办法合成一个化合物来阻止或激活这个目标分子的生物活性,接下来就是花数十亿美元做临床试验来证明其有效性和安全性,以期望以后这个实验室合成的化合物获得政府批准然后商业化可以卖到百亿美元之多的销售。 千百年来,我们现代社会健康体系好像运转得很好,似乎少有人想过是否有别的方法来管理我们的健康。但近几年,世界上确有一些学者及科研机构研究人类对于自己的健康是否可以有不同的处理方法,如是否可以更健康地变老,是否可以延长人类的寿命等等,这些机构包括世界上著名的学府如MIT、哈弗大学、圣路易市的华盛顿大学、牛津大学、剑桥大学等。这些学者有MIT的Leonard Guarente教授、哈佛的David Sinclair教授、圣路易华盛顿大学的Shin-ichiro Imai教授、衣阿华大学的Charles Brenner教授等。这些教授认为现代生物学的发展,特别是细胞分子生物学及人体基因学等的进步可以让我们更好地认识人类变老的原因,并且可以发现延缓衰老的方法。这些著名的学者不是像大多医药公司去寻求某种治病的药物,而是通过研究人体内各种生物机制来发现人类变老在细胞及生物分子层面上的原因。经过多年的研究之后,Guarente, Kennedy, Sinclair, Imai, Brenner和许多其它学者发现人体内NAD+是影响我们变老及引起很多老年病的重要原因。这些学者发现NAD+与我们体内细胞很多重要的生化活动有关,而且人们随着年龄的增长,NAD+在人体内的含量迅速减少。他们发现体内NAD+含量的减少是人们变老的重要原因。
NAD+在1906年就被发现了。经过一百多年的研究之后,科学家现在对它在人体内生物活动及其对人类健康的影响现在已经有了很好的认识。现将NAD+主要生物活动及功能简单总结如下:
NAD+ 的化学名称叫烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,化学结构如右图:
NAD+ 在生物学上是一种辅酶,叫辅酶I。它普遍存在几乎我们人体及其它动物所有细胞之内。长期来人们已经知道NAD+在我们的细胞代谢过程中起到非常关键的作用。它帮助将我们摄入的营养物如糖、脂肪、蛋白质转化成我们身体所需的能量及其它关键营养物质。实际上,我们身体所需的绝大多数能量都由NAD+帮助供给。
对NAD+研究较新的重大突破是发现它对生物体内细胞非常重要的两组蛋白PARPs (1960s)和Sirtuins(1990s)的生物活性起到关键作用。PARPs 和Sirtuins被发现对生物体内细胞DNA的修复及长寿有非常重要的作用。我们知道随着生物变老,细胞内的DNA会发生变异二遭到破坏,所以细胞修复遭到破坏的DNA的能力对于减少变老引起的疾病至关重要。MIT的Leonard Guarente教授从1991开始研究Sirtuins,并发现SIR2(一种Sirtuin蛋白)在NAD+的帮助下酵母可以延长寿命(Nature 403, 795-800, 2000)。Leonard Guarente教授说:“没有NAD+,SIR2没有任何作用。这是Sirtuin生物学的里程碑式发现”。
但是,许多科学研究发现NAD+在体内的含量随着年龄的增长迅速下降。哈弗大学的David Sinclair教授把他的全部研究都奉献给了人类的衰老,特别是对NAD+在衰老中的生物作用。在2013年,他发表了一篇在抗衰老领域里程式的文章(Cell 2013, 155(7), 1624–1638)。这篇文章主要报道了NAD+ 在体内含量减少对衰老的影响。同时这篇文章还描述了他的研究团队通过喂食一种NAD+前体(NAD+前体是一种在体内可以转化为NAD+的物质)给一组年老老鼠。在喂食这组老鼠十天后,这些老鼠被发现比另一组没喂食NAD+前体的老鼠在所有能观察到的体征数据都要年轻很多。这后面的试验结果是人类第一次观察到我们可以“返老还童”。Sinclair教授也因此被提名为著名的美国《时代》杂志2014年世界最有影响的人物。
许多科学研究证明口服NAD+效果不佳,主要应为NAD+在口服后在体内在达到细胞前会很快被分解,也就是说,它的生物可用度很低。幸运的是研究发现体内合成NAD+的前提如NMN、NR、烟酰胺等的生物利用度很好,动物口服这些前体后能很快进入细胞并转化成NAD+。NMN也存在与很多蔬菜里,但含量很低。
2016年,日本的Keio大学联合圣路易华盛顿大学的Imai教授进行了世界上对NMN的第一个人体临床试验以观察其安全性。这次临床的结果发表在Endocrine Journal 2020, 67(2), 153-160. 他们对是个40-60岁健康男子分别一次性口服给了100、250和500mg NMN保健品,试验没有发现心率、血压、及对血和尿样中肝肾测试中有任何超出正常范围之外的结果。他们得出结论是口服NMN可以有效地被人体代谢并且口服高达500mg对人体是安全的。
圣路易华盛顿大学的Imai教授在2011年发表了一个让老鼠口服NMN保健品的12个月的研究报告(Cell Metabolism 2011, 14(4), 528-536)。这个研究证明NMN保健品对老鼠安全并能有效提高老鼠体内NAD+含量。同时他们还观察到相对于没喂食NMN保健品的老鼠,喂食过的老鼠明显在体重增长、能量代谢、血糖、脂肪代谢、基因变异、细胞线粒体氧气利用度、眼功能、骨质密度及免疫功能方面都有改善。这个研究还证明口服NMN保健品在几分钟内可以有效提升体内NAD+的含量。并显示在口服NMN保健品2.5分钟内血中NMN含量大大提高,10分钟后肝细胞及30分钟后肌肉细胞中的NAD+都有提高。
总之,基于如上讨论,NMN是一个以低含量存在于一些蔬菜及人体内的天然产物。它是辅酶I(NAD+)的一个关键前体。口服NMN后短期内动物体内的NAD+含量会大大提高。人体实验已经证明口服500mg以内对人体安全。世界上许多著名科学家对NAD+抗衰老功用进行了大量研究并证明NAD+对衰老起到关键作用。体内NDA+含量随年龄增加而迅速下降,研究证明增加体内NAD+含量可以抗衰老并且减少衰老引起的许多疾病。口服NMN保健品是一个增加我们体内NAD+含量的安全有效的方法。